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Et al The Lancet 2000 Trials di polichemioterapia vs monochemioterapia: Sopravvivenza 12.6 vs 14.8 m 14.1 vs 17.4 m 4 Ensaios aleatórios com Bevacizumab em 1 Line quimioterapia Khone CH, Ann Oncol 2010 8 Duração média do tratamento com BEVA Mediana Duração do tratamento PFS (m) OS (m) Hurwitz 2009 IFL BEVA O oncologista 40.4 wks13.5 (apenas de tipo selvagem) 27.7 (apenas de tipo selvagem) AVIRI 2009 Folfiri BEVA O oncologista 9 m (nd) 11.1 () 22.2 não selecionado TRIBE 2013 Folfiri BEVA ASCO c ( 1-25) não selecionado FIRE Folfiri BEVA ECC m (0,0-33) 12 c (1-72) 10,2 () 25,6 WT 9 Sobrevida global em KRAS com pacientes Van Cutsem E, et al. ECCOESMO Congress 2009 Abstract No: 6077 12 Ensaios aleatórios com Abs anti-EGFR em quimioterapia de 1 linha Khone CH, Ann Oncol 2010 18 A família de genes RAS A família de genes RAS: isolados de oncogenes retrovirais de um rato portador de tumor foram capazes de induzir sarcomas em Roedores recém-nascidos Pesquisas subseqüentes identificaram um terceiro gene RAS humano, o oncogene NRAS, ativado em Neuroblastoma humano e linhagens celulares de sarcoma. Estes três genes RAS humanos codificam proteínas de comprimento de aminoácidos 188 ou 189 intimamente relacionadas, denominadas HRAS, NRAS e KRAS, enquanto que O último gera duas isoformas KRAS 4A e KRAS 4B por sílica de exão alternativa (exon 5) A formação de tumores pelos vírus Sarcom e Sarcoma de Kirsten RAt levou à identificação dos genes H-RAS e K-RAS como oncogenes retrovirais transformantes 19 GENE K - RAS K-RAS Gene 12p kb Chromosome 12 6 exons, splicing alternativo no exão 5 20 As sequências KRAS 4A, KRAS 4B, HRAS e NRAS são 100 idênticas para a primeira família RAS de 85 aminoácidos (aa) As sequências de similaridades da sequência opepeptídica mostram semelhança 85 a partir da posição aa 85 para as seqüências de posição 165 mostram 4 similaridades na região hipervariável, a partir de uma posição 165 para o terminal C (posição 188 ou 189) 21 As proteínas RAS são proteínas G (ou proteínas de ligação a nucleósidos de guanosina ) Que ligam o PIB ou o GTP, e possuem uma atividade GTPase fraca. As proteínas RAS atuam como interruptores moleculares nas vias de sinalização. Como interruptores binários, as proteínas RAS podem estar no estado ligado quando vinculadas a GTP e no estado desligado quando vinculado ao PIB desligado 22 As proteínas RAS atuam como interruptores moleculares nas vias de sinalização As proteínas RAS são proteínas G (ou proteínas de ligação ao nucleótido de guanosina) que se ligam ao PIB ou ao GTP e possuem uma atividade GTPase fraca. Como interruptores binários, as proteínas RAS podem estar no estado ligado quando ligado a GTP e no fora do estado quando ligado ao PIB 27 Potremmo incrementar ulteriormente a seleção de paz RTI-WT com fattori não-genético 28 Grupo A: EGFR-GCN1st linha Grupo B: EGFR-GCN-1s Linha T Group EG: linha EGFR-GCN1st Grupo D: EGFR-GCN-1ª linha 1ª linha Grupo D: EGFR-GCN-1ª linha títuloGrupo A: EGFR-GCN1st linha Grupo B: EGFR-GCN-1ª linha Grupo C: EGFR - GCN1st line Grupo D: EGFR-GCN-1ª linha 30 Rash cutaneo e sopravvivenza em pazienti trattati con cetuximab 1. Saltz 2001 2. Saltz 2004 3. Cunningham 2004 4. Van Cutsem 2004 5. Xiong 2004 6. Kies 2002 Sopravvivenza (mesi) Colon 1 Colon 2 Colon 3 Colon 4 Pâncreas 5 Testa - Collo 6 Estúdio: BOND No RashGrado 2Grado 1Grado 3 32 Aprococio Farmaceutico Il pi Dannoso perch ritiene che un farmaco vada bene per tutti i pazienti Semplicistico (tutti i pazienti in I linea fanno il bevacizumab Oprima tutti i pazienti k-ras wt fanno il cetuximabpanitumumab) Acritico perch não tem conto che un paziente non un bersaglio farmacologico 33 Approccio Molecolare Il pi moderno: siamo nellera della target therapy Esempi: Imatinib, Erlotinib, Trastuzumab Stimolante: nuovi bersagli, nuove interazioni Caminho de neve Semplicistico: driver o passe Nger Deludente: o alvo sta anche nei tessuti normali: vedi inibitori di tirosin-chinasi e tossicit cardiaca o vascolare, nefrologica Elitario: pochi pazienti ne beneficiiano 34 Aproccio Individual (do medico) Oncologia caseira: ognuno si fa la sua oncologia casalinga. Ciascuno adotta comportamenti originali frutto delle proprie convinzioni e non si relaziona con il mondo esterno Disincronizzato: nella stessa divisione ogni oncologo difende le sue convinzioni (meglio FOLFOX o FOLFIRI) Destabilizzante: o aviador de paz no oculto oncologo a pensa in un modo diverso 35 Approccio Specialistico Presuntuoso. Paziente con metastasi epatiche. Il chirurgo opera semper anche chi non dovrebbe, il radiologo brucia o frigge tutte le lesioni, loncologo fa la chemioterapia a tutti fino alla fine Pericoloso: il paziente non riceve un trattamento potenzialmente curativo (a peritonectomia in casi selezionati) Non si fanno trial che confrontino Specialit diverse: oggettivamente complicati, non sponsorizzati, 36 Approccio Multidisciplinare Ideale in molte circostanze: cancer del retto N (radiologo, gastroenterologo, chirurgo, radioterapista, oncologo, anatomopatologo, psicologo). E formativo. Difícil: não é necessário o suporte, a necessidade do tempo e a formação, o luoghi idonei, o não previsto para o fornecimento de energia, o não riconosciuta ufficialmente come valore aggiunto ATTENZIONE: talvolta deresponsabilizzante, a decisione democratica non semper la migliore decisione, a responsabilit di ognuno di Noi semper soggettiva 37 Approccio Da Linee Guida Le Linee Guida: nascono per dare un peso a percorsi terapeutici basati sulla medicina de evidencia Chiarificatrici: Rendono chiari percorsi clinici semper pi complessi Accontentano tutti: di fatto le conoscenze sono talvolta cos limitate e frammentarie da consentire pi Percorsi, inserção de spesso em contest sanitari differenti (NCCN) Quello che non c sulle linee guida non va fatto 38 Aproccio Clinico Lapproccio clinico ottimale nel CRC, il percorso ideale per quel singolo pazente che sta di fronte a voi. E frutto della vostra esperienza, delle vostre conoscenze, di un sapere diffuso e condivio da comunidade científica (sapere oggettivo) E quello che si costruisce conoscendo il paziente, sua própria personalidade, il suo contesto sociale, a sua anamnesi, il suo esame obiettivo (Sapere soggettivo) quel rapporto che si costruisce nella prima visita e fa si che il paz y fida di voi ma che al tempo stesso vi responsabilizza in prima persona (contratto medico-paziente). Conselheiro de estabilização da migração por ogni singolo ammalato Pu anche essere in contrasto con A) i trial clinici che rispondono a quesiti scientifici (AB A), B) con le case farmaceutiche (A va bene a tutti), C) con le target Terapia (il tumore del paziente presenta a molécula de bersaglio X ed il farmaco A colpisce X ma non sappiamo se per quel paziente X ininfluente o disattivato, quindi non sappiamo se vale a pena dare A) D) Con le linee guida (A segue B ma A), B) Con le case farmaceutiche (A va bene a tutti), C) Terapia com o alvo (il tumore del paziente presenta a molécula de Bersaglio X ed Il farmaco A colpisce X ma non sappiamo se per quel paziente X ininfluente o disattivato, quindi non sappiamo se vale a pena dare A) D) Con le linee guida (A segue B ma anche B segue A) E quello che fa di voi semplicemente : Un oncologo medico. 40 Rischio Aumentato. Et Sesso femminile Depuração de Creatinina RT Subocclusione intestinale 41 Finalit: Lungo sopravviventi. Metastasi epatiche Metastasi polmonari Metastasi linfonodali Metastasi peritoneali 42 POCHER: Exemplo de tomografia espiral de paciente ABCDEF Pré-tratamento Após 6 cursos de Cetuximab chrono-IFLO Paciente teve hepatectomia em dois passos e está isento de doença após 5 anos de seguimento Garufi C, et Al. Br J Cancer 2010 43 Consigli Il primo trattamento quello pi importante A principal visita quella pi importante Conoscete bene i farmaci (pochi ma buoni) Non cambiate strategie troppo velocemente Trojão não giudicado em fretta le progressioni nei pazienti asintomatici Conferir semper o risposte prima di una decisione Importante (chirurgia) 44 10 DOMATICA PRATICHE (A) 1) Ai nuovi pazienti con CRC metastatico dobbiamo richiedere tutte le mutazioni RAS Si 2) Anche BRAF Si (ruolo prognóstico) 3) Quale la di avere almeno una mutazione RAS 50 4) Quale la Probabilit di avere unaltra mutazione RAS nei pazienti K-RAS WT 16 nello studio FIRE 17 nel PRIME C. Garufi, 2013 45 10 DOMANDE PRATICHE (B) 5) Quale il beneficio assoluto nas terminais de OS selezionando accuratamente i pazienti por RAS tra FOLFIRI Cetuximab e FOLFIRI Beva mesi (33.1 versus 25.6) 6)Quale il beneficio assoluto in termini di OS selezionando i pazienti solo per K-RAS tra FOLFIRI Cetuximab e FOLFIRI Beva mesi (28.7 versus 25.0 ) 7)Quale il rischio di trattare un paziente K-RAS WT che presenta una mutazione RAS non riconosciuta tra FOLFIRI Cetuximab e FOLFIRI Beva. mesi (16.4 versus 20.6) C. Garufi, 2013 46 10 DOMANDE PRATICHE (C) 8)Possiamo permetterci di iniziare FOLFIRI BEVA senza aspettare le mutazioni di RAS. NO 9)Possiamo permetterci di iniziare FOLFIRI nellattesa delle mutazioni di RAS e poi decidere quale Ab scegliere SI 10) Questi ragionamenti vanno bene anche per la scelta FOLFOX Pab versus FOLFOX BEVA. No C. Garufi, 2013